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全反式维甲酸恢复免疫性血小板减少症巨噬细胞向M2的平衡

2020-07-20 11:07:00

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背景&目的：

免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性疾病。ITP的发病机制与抗原提呈细胞的免疫耐受缺陷及抗原提呈细胞与T细胞的相互作用有关。巨噬细胞在不同的环境刺激下可分化为促炎M1或抗炎M2表型，具有不同的免疫功能。本研究旨在探讨大剂量地塞米松（HD-DXM）和全反式维甲酸（ATRA）对ITP患者的M1/M2失衡的修复作用。

 

方法：

本研究分三步进行：ITP患者的巨噬细胞极化，HD-DXM或ATRA的体外作用，以及HD-DXM或ATRA对巨噬细胞极化作用的体内研究。

纳入31例初治ITP患者和31例糖皮质激素耐药的ITP患者，以及25名健康对照组。31例初治ITP患者连续4天每天服用HD-DXM 40 mg，31例激素治疗抵抗的ITP患者每天服用两次ATRA 10 mg+强的松15-30 mg（根据个体差异）。HD-DXM治疗2周后评估初始疗效。ATRA联合强的松治疗12周后评估ATRA的作用。

 

结果：

1.与健康对照组相比，ITP患者诱导的M1和M2巨噬细胞均有刺激T细胞增殖的作用。HD-DXM或ATRA处理的M1和M2巨噬细胞均显著抑制CD4+T细胞增殖，同时也抑制CD8+T细胞的分裂。

图1.CD4+和CD8+T细胞增殖的分裂指数

 

2.HD-DXM和ATRA在M1和M2极化过程中调节细胞因子的分泌，均降低了M1和M2巨噬细胞中IL-12p70和TNF-α的生成，增加了IL-10的生成。

 

图2.细胞因子分泌水平

 

3.HD-DXM或ATRA均能改善ITP患者M2巨噬细胞诱导Tr1细胞生成的能力。

 

图3.Tr1细胞的扩增百分数

 

4.ATRA治疗12周后，应答患者M1和M2巨噬细胞CD86、CD80和CCR7的表达降低，CD209的表达升高（图4A-F）。此外，ITP患者在ATRA治疗12周后诱导的巨噬细胞成功抑制了CD4+T细胞的增殖（图4G）。ATRA通过减少M1标记物的表达和增加M2标记物的表达来纠正不平衡。

 

 

图4.（A-F）ATRA治疗前后CD86、CD80、CCR7、CD163、CD206和CD209的平均荧光强度（G）CD4+T细胞增殖分裂指数

 

5.采用ATRA联合泼尼松治疗糖皮质激素耐药的ITP患者31例。20例（64.5%）患者总体应答，其中6例（19.4%）完全应答。中位随访时间为11.5个月（0.5-27个月），随访结束，5例复发，15例仍处于缓解期。

 

结论：

巨噬细胞在适应性免疫和先天性免疫中都发挥了重要作用。在不同的环境刺激下，巨噬细胞分化为典型激活的M1或交替激活的M2表型，具有多种功能。M1巨噬细胞具有促炎作用，而M2巨噬细胞具有免疫抑制作用。M2巨噬细胞的免疫抑制作用是通过增加IL-10的产生，抑制IL-12和TNF-α的分泌，进而影响T细胞的分化和功能。该研究证实巨噬细胞可以直接破坏ITP患者的血小板。ITP患者巨噬细胞的吞噬能力高于健康对照组。HD-DXM或ATRA治疗可使巨噬细胞极化向优势M2表型转移，有利于免疫耐受。对于先前常规治疗无效的患者，ATRA+强的松治疗反应良好。

综上所述，ITP患者巨噬细胞的极化失衡，可以通过治疗药物如HD-DXM和ATRA进行纠正。本研究揭示了ITP发病的新机制，为ITP的治疗提供了新的选择。

 

 

参考文献：

Q Feng，J Peng，etal.High-dose Dexamethasone or All-Trans-Retinoic Acid Restores the Balance of Macrophages Towards M2 in Immune Thrombocytopenia.J Thromb Haemost.2017 Sep;15(9):1845-1858.

 

 

关键信息

1.该项研究指出以下哪个药物具有纠正巨噬细胞极化失衡的作用（）

A 全反式维甲酸     B 强的松     C 长春新碱     D 柔红霉素

 

2.该项研究使用以下哪个方案治疗激素治疗抵抗的ITP患者（）

A. ATRA+达那唑          B.ATRA+地塞米松    

C.ATRA+利妥昔单抗      D.ATRA+强的松

 

3.该项研究中治疗激素治疗抵抗的ITP患者的总体应答率为（   ）

A.64.5%          B.55%       C.46.5%       D.38%

 

答案

1.A   2.D   3.A